En el centro de la ciudad, en la antigua colación de San Andrés, donde habitaba a finales del siglo XV nutrida colonia hebrea, puso don Antonio de Mendoza su gran palacio renacentista, una de las primeras muestras que del estilo recién importado de Italia se elaboraron en Castilla. Era este señor hijo del primer duque del Infantado, don Diego Hurtado de Mendoza, y junto a él y sus numerosos hermanos y familiares, que constituían la lucida corte mendocina de Guadalajara, intervino en la guerra de Granada, mostrándose en ella valeroso. Permaneció siempre soltero, y al retirarse de la guerra decidió construirse casa propia, elevando este palacio con la colaboración de artistas que ya su tío el gran Cardenal Mendoza había tomado a su servicio, y que fueron los introductores en Castilla del modo renacentista de construir, decorar y concebir el arte.

Muerto este señor en 1510, con el palacio ya concluido, lo heredó su sobrina, también soltera, doña Brianda de Mendoza y Luna, hija del segundo duque del Infantado, don Iñigo López de Mendoza. Piadosa mujer que decidió ocupar el gran caserón para alojar una comunidad religiosa, que en 1524 fue autorizada por Bula de Clemente VII fundando beaterio de la Orden Tercera de San Francisco, y añadido un colegio de Doncellas. Para esta institución, habilitó doña Brianda el palacio de su tío, y le añadió una gran iglesia, en la que colaboraron los mejores artistas castellanos del primer tercio del siglo XVI. A la muerte de la fundadora, en 1534, ya estaba definitivamente acabado el edificio. A raíz del Concilio de Trento, el beaterio se convirtió en convento de monjas franciscanas, que albergó a gran número de doncellas y viudedad de la aristocracia alcarreña. En 1835 fue disuelta su comunidad, y el edificio utilizado para Museo Provincial, Diputación Provincial, cárcel pública e Instituto de Enseñanza Media.

El conjunto de las fachadas del palacio e iglesia es uno de los rincones de Castilla donde más rico y elocuente se muestra el albor renacentista. La portada del palacio se constituye por un arco semicircular, finamente decorado, apoyado en sendas pilastras; todo ello enmarcado a su vez por otras pilastras de profusa decoración a base de carteles, armaduras, trofeos militares y frutos, rematadas por capiteles de complicada representación vegetal; se cubre por diversos frisos y molduras de cargada decoración de roleos y cuernos de la abundancia; el conjunto aún remataba en frontón triangular con densa ornamentación, incluyendo en su centro el escudo heráldico del fundador, pero ello fue retirado a fines del siglo XIX, colocando en su lugar un balcón, privando a la portada de su auténtico carácter toscano.

A través de pequeño zaguán se sube hasta el patio del palacio, obra magistral de la arquitectura civil del Renacimiento: de planta cuadrada, en cada lado aparecen seis columnas, cilíndricas, de liso fuste que sostienen capiteles de clara raigambre alcarreña, consistente en una corona de hojas ciñendo el arranque del capitel, cuyo cuerpo se adorna de poco profundas estrías, y la moldura superior se adorna de ovas. Cargan sobre estos capiteles magníficas y anchas zapatas de labrada madera, y corre sobre todas ellas una doble cornisa prolijamente adornada.

El segundo piso del patio consta del mismo número de columnas, capiteles bellísimos, similares zapatas y más pronunciado alero. Ente una y otra columna corre un antepecho calado, con la piedra tallada en dibujo que semeja panal. Sobre el muro norte de este claustro luce un gran escudo imperial tallado en piedra de Tamajón, que procede de la Puerta del Mercado.

En el ala de levante se abre el gran hueco de la escalera de honor, de tres tramos, con pasamanos de bien tallada piedra, calada en forma de panal su barandilla, con gran escudo de Mendoza y Luna sobre fondo avenerado, en su tramo central. La parte de galería alta que queda sin muro en la parte en que se abre la escalera, se apoya en tres columnas con capiteles de rica decoración a base de copas y delfines. El hueco de la escalera se cubre por gran alfarje renacentista a base de una combinación de tradición mudéjar en la que se conjuntan irregulares hexágonos cubiertos de rica decoración plateresca. La parte baja de los muros de patio y escalera se cubren de una buena colección de azulejos sevillanos del siglo XIX. Tras haber sido este edificio sede del Instituto Nacional de Enseñanza Media "Brianda de Mendoza", ha estado durante unos años vacío y, tras una detenida y meticulosa restauración, vuelve ahora a ser destinado a sede del tercer Instituto de Enseñanza Media de Guadalajara.

Se desconoce el autor o autores de este palacio, aunque muy bien pudiera haber intervenido en su traza y dirección el maestro Lorenzo Vázquez, introductor del Renacimiento arquitectónico en los estados mendocinos.

La iglesia del convento de la Piedad fue construida hacia 1530, participando el maestro Alonso de Covarrubias en su traza y en la talla de la portada, una de las joyas del arte plateresco castellano. Se presenta ésta entre dos salientes contrafuertes, entre los que salta un arcosolio con el intradós cuajado de casetones con rosetas, y rematado en calada crestería y tejadillo que cubre el conjunto. La puerta propiamente dicha se compone de un alto arco semicircular cubierto de fina decoración, sobre pilastras; a los lados, bellísimos balaustres sobre pedestales, todo tapizado de profusa y delicadísima decoración plateresca, con magníficos capiteles rematados en cabezas de carneros; encima, varias molduras y un ancho friso de grutescos con escudo central; sus extremos rematan en flameros, mientras en el centro surge una hornacina avenerada flanqueada de pilastrillas y roleos, con un extraordinario grupo de la Piedad, de aire en cierto sentido gotizante, en que se ve a Cristo tendido en los brazos de María, acompañada de San Juan y la Magdalena. Los escudos de Mendoza y Luna completan el conjunto.

El interior era magnífico templo de altas cúpulas de nervatura y frisos con frases alusivas; retablos de talla y pinturas; rejas, enterramientos, etc. Nada quedó de ello: el presbiterio se derribó para ensanchar la calle que corre detrás; su altura se dividió en dos para crear en la parte baja capilla del Instituto, y en la alta salón de actos, en el cual aún se observan los arranques de las bóvedas, y escudos esculpidos en las ménsulas. Sólo quedó el sepulcro de la fundadora, doña Brianda de Mendoza, en cuya urna de tallado alabastro blanquecino se aprecian, algo desgastados después de haber permanecido largos años bajo escombros, los escudos de armas de la familia Mendoza y Luna. Se cubre este enterramiento con una gran pieza de jaspe rosáceo. También fue trazado y tallado por Alonso de Covarrubias.